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Nature子刊:小细胞外囊泡ARG1抑制T细胞反应促进卵巢癌进展

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发表于 2019-7-9 21:08:45 | 显示全部楼层 |阅读模式
Nature子刊:含有精氨酸酶-1的小细胞外囊泡抑制T细胞反应促进卵巢癌进展

最近,来自波兰华沙医科大学的研究人员在Nature Communications杂志上发表文章,报道了上皮性卵巢癌的癌细胞来源的小细胞外囊泡包含精氨酸酶-1,抑制T细胞的抗肿瘤反应,促进肿瘤的生长。
上皮性卵巢癌(OvCa)是发达国家中最致命的妇科癌症。最初,大多数OvCa患者对肿瘤切除手术后的标准铂类化疗有反应。然而,由于肿瘤细胞对化疗的抵抗力,大多数患者在初次缓解后数年内复发并死亡。OvCa的新型治疗方法是未满足的临床需求。免疫疗法被认为是化疗的一种有希望的补充,因为OvCa细胞表达免疫原性肿瘤相关抗原,这可能是特异性免疫反应的潜在靶点。然而,虽然免疫治疗方法,特别是免疫检查点抑制剂,被证明在治疗包括黑色素瘤或非小细胞肺癌(NSCLC)在内的几种肿瘤类型中有效,但它们的抗肿瘤效果在OvCa患者中似乎是不足的。卵巢癌的高免疫抑制性肿瘤微环境(TME)可能部分解释了这种有限的疗效。目前,已经鉴定了许多免疫调节机制,可能是对免疫疗法的肿瘤抗性以及OvCa8中对抗癌疫苗的不佳临床反应的原因。这些包括下调肿瘤相关抗原和抗原呈递机制,抑制细胞的诱导,包括T调节细胞,B7H4+巨噬细胞和诱导耐受的浆细胞样树突状细胞,产生免疫抑制细胞因子,如IL-10和TGFβ以及诱导氧化压力等等。最近的研究还表明,TME中存在的特定酶能够通过限制氨基酸的可用性来抑制免疫应答。其中有精氨酸酶催化半必需的L-精氨酸降解为L-鸟氨酸和尿素。它们除了在肝脏尿素循环中的基本作用外,精氨酸酶还可下调T细胞受体(TCR)相关的CD3ζ和ε链的表达,这是TCR信号复合物的关键组分,从而损害T细胞功能。此外,微环境中的L-精氨酸的消耗阻止了T细胞周期的进展并抑制了IFN-γ的产生。精氨酸酶活性还导致抗原呈递所必需的MHC II类分子表达的下调。
精氨酸酶存在两种亚型(ARG1和ARG2),催化相同的生化反应,但在亚细胞定位,表达和调节方面不同。ARG1是一种胞质蛋白,而ARG2主要定位于线粒体。高精氨酸酶水平,ARG1或ARG2,存在于多种癌症类型,包括乳腺癌、NSCLC、头颈部鳞状细胞癌、肾癌、结肠直肠癌、皮肤癌和宫颈癌。精氨酸酶主要由在TME中高度富集的髓样抑制细胞(MDSCs)产生,并且表达ARG1的MDSCs在改变癌症患者的T细胞应答中的发挥作用。尽管如此,越来越多的研究在肿瘤细胞系或原发性肿瘤中检测到精氨酸酶,例如,在前列腺癌,神经母细胞瘤和急性髓性白血病。然而,迄今为止尚未描述精氨酸酶的表达及其在OvCa中的免疫调节作用。
最近的一项研究报道,从OvCa患者的腹水中分离出的纳米级膜包裹的细胞外囊泡(EVs)被鉴定为外泌体,抑制了TCR依赖的NF-κB和NFAT核转位、CD69和CD107a上调,并抑制了T细胞增殖和细胞因子的产生。该报道和OvCa衍生的膜囊泡抑制T细胞中CD3ζ水平的发现提供了对OvCa细胞中精氨酸酶表达的更详细研究的理论基础,及其在OvCa衍生的EV中的存在和功能。接下来,最重要的是确定OvCa衍生的EV是否可能含有ARG1并抑制T细胞的抗肿瘤功能,从而为肿瘤提供逃离宿主免疫系统的作用。
该研究报道了OvCa细胞在小型EV中释放ARG1,研究了ARG1+ EV对免疫应答的抗肿瘤效应机制的影响。结果显示EV将ARG1从肿瘤细胞传递到次级淋巴器官中的抗原呈递细胞,抑制抗原特异性T细胞增殖和活化。原发性肿瘤中高ARG1表达、血浆中ARG1活性增加与OvCa患者预后较差相关。OvCa小鼠模型研究显示阻断精氨酸酶活性可减轻ARG1驱动的肿瘤进展。总的来说,这项研究为ARG1+ EVs在OvCa中形成免疫抑制微环境的作用提供了第一个证据。
皮下注射的EV将ARG1转移至局部淋巴结并阻断OVA-抗原特异性T细胞增殖
参考文献:
Czystowska-Kuzmicz M, Sosnowska A, Nowis D, Ramji K, Szajnik M, Chlebowska-Tuz J, Wolinska E, Gaj P, Grazul M, Pilch Z, Zerrouqi A, Graczyk-Jarzynka A, Soroczynska K, Cierniak S, Koktysz R, Elishaev E, Gruca S, Stefanowicz A, Blaszczyk R, Borek B, Gzik A, Whiteside T, Golab J. Small extracellular vesicles containing arginase-1 suppress T-cell responses and promote tumor growth in ovarian carcinoma. Nature Communications. 2019 Jul 5;10(1):3000. doi: 10.1038/s41467-019-10979-3.
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