帕金森预测标志物——尿液外泌体LRRK2

土豆 · 发表于 2016-7-11 20:49:47

本帖最后由土豆于 2016-7-11 20:55 编辑

五年多来，大量帕金森患者的尿液和脑脊髓液样本一直被锁在NINDS国家储备库冷冻，虽然他们可能有一天会帮助解开神经退行性疾病这一慢性病隐藏的谜团，但是这些样本已经过了保质期了。

最近，来自阿拉巴马大学伯明翰分校（UAB）的Andrew West博士和他的同事们研究发现，这些尿液和脑脊髓液样本中含有一个全新的生物标志物型——一个与帕金森氏症的存在和严重程度相关磷酸化蛋白质。West和他的同事，在美国国立卫生研究院、Michael J. Fox基金会和帕金森氏病基金会的支持下，更深地挖掘了这些生物样本库的样本，以寻找可能的生物标志物指导临床治疗，并实时监控潜在的新的帕金森氏药物治疗期间的功效。

“没有人认为我们能够在这些体液样本中找到这个叫LRRK2的巨大蛋白，因为它通常是在大脑神经元里面”，UAB神经退行性疾病和实验治疗中心的共同主任West教授说。“像我们发现这个一样，新的生化标志物与新神经影像学方法一起将成为成功地阻止帕金森氏症的关键。我认为，一味测试复杂疾病，如帕金森，新的治疗方法，而药物作用和患者的有效性缺乏有效反馈的日子即将结束。“

生物标志物可帮助医生预测、诊断或监测疾病，因为生物标记与疾病的存在或风险程度相关，随着病情的发展其水平可以改变。生物标记物可以帮助实验室临床前试验工作和药物将来的临床试验以治疗帕金森氏病。正如West和其他人去年报道的那样，他们铺平了寻找抑制剂药物防止神经炎症和神经退行性疾病的的道路。

这个新的生物标志物的研究结果发表在今年三月的Neurology和六月的Movement Disorders杂志上。这个生物标记物，LRRK2，在遗传性帕金森发挥重要作用，并且最常见G2019S 突变引起LRRK2自身和其他蛋白质过度磷酸化。为什么这会导致帕金森氏症，目前尚不清楚。

West这一生物标记物方法的关键是，LRRK2可以在所有人类体液（如尿液和唾液）中含有的称为外泌体的膜泡中被检测到。各种不同的人体细胞连续释放包含蛋白质、RNA和DNA的外泌体。West和他的同事们能够从病人捐赠3或4盎司尿样纯化外泌体，然后在这些外泌体中检测磷酸化的LRRK2。

研究发现

在神经生物学的研究中，他们发现，升高的磷酸化LRRK2水平可为携带LRRK2突变的人们预测帕金森氏病的发病。这些研究结果首先在哥伦比亚大学运动障碍中心14名志愿者的尿液样本中测试。随后是在Michael J. Fox基金会LRRK2协会的生物样本库中的62 个尿样中进行更大重复研究。所有样品都是双盲提供给UAB，以确保该方法是严格性。（参考文献1）

后续发表在Movement Disorders杂志上的论文的研究对象扩大范围到没有LRRK2基因突变的人群。使用从帕金森氏症患者和参加了UAB运动障碍诊疗作为NIH帕金森氏病的生物标记计划的一部分健康对照来源的158个尿样，West和他的同事发现，帕金森氏症患者中约20％的没有LRRK2基因突变者与LRRK2突变者一样也表现出LRRK2的高度磷酸化，这不存在于健康对照组中。该研究推测，高磷酸化的LRRK2可能成为未来药物特别好的靶点。（参考文献2）

下一步计划

先天性帕金森病的LRRK2这方面生化变化的证据仍然存在一些问题。其中一个就是找出尿外泌体从何而来。考虑到其在帕金森氏病炎症中的可疑作用，有趣的是，LRRK2在先天免疫系统的细胞中高表达。严重患者的磷酸化LRRK2可能是那些病情恶化患者炎症加重的很好解释。

今年五月，West获得了美国国立神经紊乱和中风研究所新U01合作基金，用于进一步探讨尿外泌体，拓展其作为脑脊髓液作为疾病预测和预后的标志物。

新闻来源– University of Alabama at Birmingham

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